Nantes à la pointe de la recherche sur l’effet FLASH

Des chercheurs de l’ICO (Institut de Cancérologie de l’Ouest), du laboratoire Subatech et du GIP ARRONAX collaborent depuis plusieurs années pour mieux comprendre l’effet FLASH observé lors d’irradiations externes de tissus vivants à ultra-haut débit de dose (UHDR) et qui pourrait être utilisé comme nouvelle modalité thérapeutique.

La radiothérapie externe consiste à utiliser des rayonnements ionisants pour détruire les cellules cancéreuses tout en limitant les effets secondaires sur les cellules saines environnantes. La dose totale de radiations délivrées au cours de séances successives est prescrite de manière à obtenir le meilleur compromis entre ces deux effets. Les débits de dose conventionnels utilisés aujourd’hui pour ces traitements sont de l’ordre de quelques Gy/min.

Une nouvelle modalité de radiothérapie, dite à ultra-haut débit de dose (UHDR), est actuellement à l’étude. Elle s’appuie sur l’effet FLASH, un phénomène observé à plusieurs reprises dans le cadre de travaux précliniques sur l’animal lorsque la dose est délivrée à plus de 40 Gy/s, soit l’équivalent 2400 Gy/min, sous forme de pulses très courts et répétés. Autrement dit, la dose délivrée est la même, seule la manière de la délivrer est modifiée. Dans ces conditions d’irradiation, l’efficacité sur la tumeur se maintient mais la toxicité sur les tissus environnants diminue. Toutefois, la survenue de cet effet n’est pas systématique, ce qui laisse à penser que certaines conditions doivent être réunies pour qu’il se produise. Reste à savoir lesquelles.

Le projet FLASHMOD : l’approche pluridisciplinaire d’Arronax Nantes

Les paramètres du faisceau ont-ils un impact ? Quels sont les mécanismes en jeu, en termes de réactions physico-chimiques et biologiques, lorsque survient l’effet FLASH ? L’écosystème nantais composé du GIP ARRONAX (équipe accélérateurs et instrumentation), du laboratoire Subatech (équipes PRISMA et radiochimie, groupe radiolyse) et de l’ICO (départements de radiothérapie et de physique médicale, équipe de radiobiologie) réunis au sein d’Arronax Nantes, offre un environnement de choix pour répondre à ces questions et contribuer à une meilleure compréhension de l’effet FLASH.

Des travaux publiés en 2019 ont conduit à la mise au point d’un commutateur pour changer le mode de débit (conventionnel vs UHDR) du faisceau du cyclotron Arronax : un système de pulsation permettant de modifier la structure des pulses d’irradiation de quelques microsecondes à quelques secondes (voir la publication). Ce dispositif installé au GIP ARRONAX permet d’étudier l’effet de la structure des faisceaux (nombre, durée, intensité des pulses) sur la survenue ou non de l’effet FLASH, et ce pour des faisceaux de protons ou d’alpha à haute énergie disponibles à Arronax.

Un système de dosimétrie adapté au mode UHDR a également été conçu et installé en bout de ligne de faisceau à Arronax, rendant possible les mesures de dosimétrie du faisceau, au moins en différé (voir la publication). Des travaux des physiciens nantais ont par ailleurs permis de valider le modèle de simulation Monte Carlo pour effectuer le calcul de dose, y compris en milieux complexes chez la souris (voir la publication).

Enquête in vivo

L’équipe radiolyse du laboratoire Subatech a quant à elle mis en évidence une baisse significative de la production de H2O2 dans l’eau sous l’effet des irradiations à UHDR par rapport au mode conventionnel (voir la publication). Est-ce lié à une moindre concentration de radicaux OH° disponibles pour des réactions chimiques en conditions UHDR, comme le suggère des travaux d’une autre équipe ? Pour explorer cette hypothèse, elle prévoit de mesurer les productions de différentes espèces chimiques en milieu aqueux (H₂O₂, OH°, électrons aqueux) grâce à un nouveau dispositif d’irradiation en cours de développement au GIP ARRONAX.

L’heure est aujourd’hui aux études de radiobiologie afin de mieux comprendre les phénomènes in vivo. Les travaux des équipes nantaises portent sur des œufs de poisson-zèbre et consistent à observer les modifications de développement de l’embryon sous l’effet de différentes doses délivrées en débit conventionnel ou en UHDR. Les premiers résultats sont actuellement en cours d’analyse. D’autres travaux suivront, qui nécessitent de fabriquer une table d’irradiation adaptée pour des souris compatible avec le système XRAD225Cx installé à l’ICO.

Par ailleurs, des collaborations sont en cours avec des chercheurs en physique médicale et en physique appliquée du LPC à Clermont-Ferrand sur les aspects de simulation de la réponse du milieu irradié à l’échelle microscopique avec le logiciel G4-DNA, ainsi qu’avec des équipes belges des universités de Namur et Louvain et la société IBA, fabricant du cyclotron Arronax, dans le but de développer un profileur faisceau qui fonctionne en UHDR et d’étudier les paramètres faisceaux en UHDR pour le traitement du patient.

Contacts :

ICO : Grégory Delpon
GIP ARRONAX : Charbel Koumeir
Laboratoire Subatech : Guillaume Blain